[FAQ] Cytokine, Growth factor 그룹별 기능을 알려주세요. | 고마바이오텍

Cytokine & Growth Factor Families 

• 사이토카인과 성장인자(Cytokines and Growth Factors)는 배아 발생, 세포 증식 및 생존, 분화, 질병 발병 기전 등 대부분의 생물학적 과정에 관여하는 신호 전달 분자입니다.
• 1986년, R&D Systems는 천연 TGF-베타를 처음으로 정제하여 판매했으며, 1988년에는 최초의 재조합 사이토카인 및 성장인자 제품을 출시했습니다. 
• 오늘날 R&D Systems는 엄격한 품질 테스트를 거쳐 높은 생물학적 활성을 유지하고, 로트 간 일관성을 확보한 다양한 재조합 단백질을 제공합니다.

Chemokines (케모카인) 

• 화학주성 (chemotactic) cytokine인 Chemokine은 세포 이동, 면역계 발달, 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다. 또한 방어적인 면역 반응과 손상성 염증 반응 모두에 관여합니다.
• 케모카인은 N-말단 근처에 위치한 시스테인(cysteine) 잔기의 배열 방식에 따라 CC, CXC, CX3C, XC의 4가지 하위 계열로 분류됩니다. 
• 케모카인은 세포 표면 및 세포외 기질(extracellular matrix)에 고정되기 위해 글리코사미노글리칸(GAGs)과 상호작용하는데, 이 과정이 기능 발현에 중요합니다.
• 또한 케모카인의 기능에 영향을 미치는 번역 후(post-translational) 변형으로 시트룰린화(citrullination), 질산화/니트로실화(nitration/nitrosylation), 다양한 효소에 의한 절단(cleavage)이 진행됩니다. 

FGF(Fibroblast Growth Factors, 섬유아세포 성장인자) 

• FGF는 처음에는 섬유아세포의 증식을 촉진하는 기능을 통해 발견되었습니다. 
• 인간에게는 총 22개의 FGF 계열 단백질이 있으며, 이 중 18개만이 FGF 수용체(FGFRs)에 작용하는 리간드(ligand)입니다.
• FGFs는 RAS/MAPK 경로, PI3-키나아제/AKT 경로, PLCγ(포스포리파제 C 감마) 경로를 활성화 시킵니다. 

EGFs (Epidermal Growth Factor, 상피세포 성장인자) 

• EGF는 세포막에 존재하는 EGF 수용체(EGFR)의 리간드로, EGFR의 세포 내 유입(internalization)과 초기 엔도좀(early endosome)으로의 수송(trafficking)을 유도합니다.
• EGFR은 다양한 암에서 과발현(upregulation)되어 있으며, 대표적으로 다음과 같은 암에 관련이 있습니다. 
• 비소세포 폐암 (non-small-cell lung cancer)
• 전이성 대장암 (metastatic colorectal cancer)
• 교모세포종 (glioblastoma)
• 췌장암 (pancreatic cancer)
• 유방암 (breast cancer) 등

Wnts (윈트 단백질) 

• Wnt 계열의 분비성 성장인자들은 소수성(hydrophobic) 단백질로, 세포 간 접촉 기반 또는 근거리(cell-cell) 신호전달을 매개하는 역할을 합니다.
• Wnt 신호는 세포 증식(proliferation), 세포 운명 결정(cell-fate specification), 분화(differentiation), 세포 이동(migration) 등의 세포 과정에 중요합니다. 
• 다양한 암에서 Wnt 리간드 및 세포 내 구성 요소의 돌연변이, 증폭, 결실이 자주 발생한다는 생물정보학적(in silico) 데이터가 발표되고 있습니다. 

CSFs (GM-CSF, M-CSF, G-CSF) 

• 콜로니자극인자(CSFs)는 조혈 성장인자(hematopoietic growth factors)로도 알려져 있으며, 현재까지 네 가지가 알려져 있습니다. 여기에는 과립구-대식세포 콜로니자극인자(GM-CSF), 대식세포 콜로니 형성 자극인자(M-CSF), 과립구 콜로니자극인자(G-CSF), 그리고 다기능 콜로니자극인자로 인터루킨-3(IL-3)으로도 알려진 multi-CSF가 포함됩니다.
• CSF는 여러 기능을 가진 당단백질(glycoprotein)로, 그 기능에는 세포 증식 촉진, 세포자멸사(아폽토시스) 억제, 성숙 유도, 분화 촉진 등이 있습니다.

SCF (Stem Cell Factor, 줄기세포인자) 

• 줄기세포인자(SCF) 또는 c-kit 리간드(KL)는 널리 발현되는 성장인자로, c-kit 또는 Kit이라 불리는 III형 수용체 티로신 키네이즈에 결합하여 MAPK, PI3K/AKT를 포함한 여러 신호전달 경로를 활성화시킵니다.
• SCF는 가용형(soluble)과 막관통형(transmembrane) 두 가지 형태로 존재하며, 이들의 조절은 mRNA와 단백질 수준에서 이루어집니다. 
• Flt-3 리간드와 유사하게, SCF는 전구세포 또는 줄기세포의 증식을 자극합니다.
• c-Kit의 과활성화는 백혈병 및 위장관 기질종양(GIST)의 발생과 관련이 있으며, 이러한 GIST는 가용형 SCF를 생성합니다.

Flt-3 리간드 (Flt-3 Ligand) 

• Fms 유사 수용체 티로신 키네이즈 3 리간드(FLT3L)는 조혈 사이토카인(hematopoietic cytokine)으로, 수지상세포(dendritic cell) 성장 인자로 기능하며, 백혈병에서 돌연변이나 과발현되는 경우가 자주 있습니다.
• FLT3L은 SCF 및 CSF-1과 구조적으로 유사하며, Flt3(Fms-like tyrosine kinase 3)를 통해 신호를 전달합니다. 
• Flt3는 class 3 수용체 티로신 키네이즈 수용체입니다. 하위 신호전달 인자로는 SHC, Grb2, Gab2, SHIP, 그리고 Ras/MAPK, PI3K, STAT 경로 등이 포함됩니다.

LIF (Leukemia Inhibitory Factor, 백혈병 억제 인자) 

• LIF는 IL-6 계열의 사이토카인으로, 1980년대 후반에 클로닝되었습니다.
• 재조합 LIF 단백질은 줄기세포 배양 배지에서 배아줄기세포의 전분화능(pluripotency)을 유지하기 위한 성장인자로 자주 사용됩니다.
• 또한 LIF는 전구세포의 증식을 자극하지 않으면서, 마우스 M1 골수성 백혈병 세포에서 대식세포로의 분화를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.
• 이러한 특성 때문에, LIF는 한때 백혈병 치료 표적으로 큰 주목을 받았으나, 이후의 연구들은 LIF가 실제로는 매우 다면적인(pleiotropic) 작용을 한다는 사실을 보여주었습니다.